ADC工艺简介及发展趋势
抗体药物偶联（Antibody-Drug Conjugates, ADC）是一种由抗体和小分子毒素通过化学偶联或酶偶联等（连接子）方式连接而成的新型治疗药物(如下图[1])。ADC结合了抗体的肿瘤靶向特异性和毒素的高杀伤活性，在实现对肿瘤细胞针对性高效杀死的同时对正常细胞无太大影响，具有安全性高、治疗效果明显的特质。
ADC无疑是近几年创新药最火赛道之一，从美国辉瑞制药以430亿美元收购ADC生物技术公司Seagen，到近几年国产ADC创新项目集中出海，BD金额更是不断刷新记录。与标准化疗相比，ADCs在多个适应症上展现出更好的临床效果，预计到2028年，获批的ADC项目和处于III期临床试验的ADC项目总收入将达到至少260亿美元[2]。
ADC 纯化工艺
伴随ADC的火热和新的研发项目的开展，ADC工艺开发中的遇到的问题也越来越突出，如DAR的控制、聚集体的控制、游离毒素的去除和工艺放大稳定性等。其中，游离毒素的去除问题尤为关键。在偶联工艺中为了保证充分反应及一定DAR值，通常会加入过量毒素分子，但偶联后游离的毒素分子便成为一类需要去除的杂质，目前行业内常采用超滤和层析工艺予以去除。
1 超滤工艺
超滤工艺是ADC纯化步骤的重要组成部分，可以实现换液、除杂的效果，目前已被广泛应用。
例如在偶联前的换液、粗ADC制品的制备、偶联后的纯化工序中，都会运用超滤工艺。
其中，偶联后的超滤步骤尤为关键，
一是因为游离毒素的残留影响药物的安全性，需要去除到安全限度以内；
部分项目基于产品特性和开发工艺优化等考虑，也会选择采用层析的方式予以去除。
2 层析工艺
相对于超滤工艺，层析工艺操作条件更加温和，对于ADC产品的影响也更小，在去除游离毒素的同时也可以实现聚集体等杂质的去除。但传统填料往往成本较高，且考虑到有机溶剂对填料的使用寿命也有一定影响，在操作上通常需要配套较大的层析系统，会对成本和厂房设计/空间提出更多要求。所以，目前国内外的趋势是采用膜层析的方式替代传统填料。膜层析具备更高载量、更高流速等特点，可以实现更少的耗材需求、更短的工艺时间，同时避免了常规层析装填和拆柱等环节，在操作上更方便、灵活，占地空间也更小。
3 活性炭深层工艺
工艺优化向来都是无止境的，除了超滤和膜层析技术的应用。
答案是有的，作为一种被广泛使用的传统技术——活性炭，在ADC工艺中也表现出独特的优势，逐渐成为ADC纯化工艺中的一匹“黑马”。
活性炭
活性炭（Activated Carbon，AC）是一种经一系列加工处理所得到的含碳材料，外观呈黑色或亮黑色，内部孔隙结构发达，具有比表面积大、吸附能力强等特性，是一种性能优良的吸附剂。
按来源可分为：木质活性炭、果壳活性炭、再生活性炭等；按外观形态可分为：粉状、颗粒状、球形等。活性炭自身的化学性质稳定，机械强度高，耐酸碱、耐高温，对产品无不良影响，所以被广泛应用于空气净化，水处理，食品、医药、味精化工等产品的脱色、除杂精制步骤。
在制药领域，活性炭深层过滤器除了可以应用于脱色、除内毒素外，也可以在ADC工艺中有效去除游离毒素等相关杂质。据测试经验，经过一步活性炭深层膜包过滤可以有效降低毒素水平几十倍到上百倍，且工艺控制参数范围广。从不同项目的反馈结果来看，活性炭深层也具有广泛的适应性，可以用于多种毒素类杂质的有效去除。
随着活性炭应用的增加和ADC工艺后期放大等考虑因素，对于活性炭在ADC纯化工艺中的应用验证文件与常规版本有一定差异，例如对某些有机溶剂在更高浓度下的兼容性和可提取物需要单独进行验证。针对此需求，科百特开展了活性炭深层过滤器基于DMSO、DMF等ADC工艺中常用试剂的兼容性研究[4]，且对于ADC工艺中常用到的如超滤膜包、一次性产品及相关组件、滤芯等产品，我们也做了相关验证。
基于可能存在的可提取物/浸出物的风险考量，科百特参照USP 665进行了相关验证[5]。如您需要相关验证文件，可联系对应科百特销售人员。
